Cell：破除诅咒！磷酸酶抑制剂的靶向性发现

景杰生物/报道

每一款新药的问世，都离不开对药物靶点的深度认识。蛋白质是执行生物学功能的活性生物大分子，因此当下绝大部分的新药靶点都是蛋白质，但并不是所有的蛋白质，都被认为可以作为药物分子所针对的对象。

如磷酸酶，便是一种被认为不具有“可成药性”的蛋白质。这是由于蛋白质磷酸化是生物钟最普遍存在的蛋白质修饰类型，人体中大约有200多种磷酸酶，但他们的结构都非常接近。因此抑制一种磷酸酶的药物分子，也有可能会对其他磷酸酶产生抑制的效果。这样的药物会有极其严重的副作用，甚至会造成细胞死亡。也正是因为这样，磷酸酶才被认为不具有“可成药性”。

近日（7月26日），顶尖学术期刊《CELL》发表的一项研究，则让这个原本被认为“不可成药”的重要蛋白摘掉了这个标签，该发现有望在全新的领域带来寻找新药的浪潮。

来自英国剑桥MRC实验室的科学家们开发了一种“表面等离子体共振”平台，通过其强大的检测能力筛选出能特异性抑制某个磷酸酶的小分子。随后，将筛选出的小分子在细胞与动物中进行后续的测试，验证它的成药潜力。

通过筛选，研究者找到了一种叫做Raphin1的分子。后续研究表明，它只会抑制磷酸酶R15B，却不会抑制关系紧密的磷酸酶R15A，证实了这款分子的特异性。

而在亨廷顿病的小鼠模型中，这款磷酸酶抑制剂的治疗潜力进一步被检验。Raphin1通过口服，能穿透血脑屏障，显著减少小鼠的神经元里疾病相关蛋白的积聚。

众所周知，包括磷酸化修饰、酰化修饰在内的蛋白质修饰广泛调控蛋白质的活性、定位及相互作用，也是众多疾病的关键药物设计靶标，本文的研究只是迈出的第一步。

我们期待如包括蛋白质修饰组学在内的技术手段的运用，能破解这些被认为不具有“可成药性”的“诅咒”，为新药研发带来变革。

参考文献

Agnieszka Krzyzosiak, et al., 2018, Target-Based Discovery of an Inhibitor of the Regulatory Phosphatase PPP1R15B. CELL.

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